Comme Charles VII avant lui, le roi Louis XII lorgnait sur les territoires qui constituent aujourd’hui l’Italie. À commencer par le royaume de Naples et le duché de Milan.
Pour le premier, la succession était de longue date revendiquée par la seconde maison d’Anjou, dont les droits furent transmis aux rois de France après la mort de son dernier représentant. Quant au second, Louis XII en revendiquait la possession en faisant valoir l’héritage de sa grand-mère, fille du dernier duc de Milan de la dynastie des Visconti.
C’est ainsi que, après s’être assuré du soutien des Borgia et du pape Alexandre VI, Louis XII lance une campagne militaire victorieuse en Italie à partir de 1499. Seulement, à la fin de son règne, les revers s’accumulent : les armées françaises sont chassées de Naples, puis de Milan. Et la défaite de Novare, en 1513, scelle la fin des ambitions italiennes du roi et marque le retour de Massimiliano Sforza à la tête du duché, bien aidé par les soldats suisses.
À l’origine de ces défaites, on trouve le pape Jules II, qui a succédé, en 1503, à Alexandre VI. Or, adversaire résolu des Borgia, il n’a qu’un but : chasser les Français d’Italie afin de faire de l’État pontifical une grande puissance. Pour cela, il crée la Sainte Ligue (ou « Ligue catholique ») et s’allie avec le cardinal de Sion, Matthaüs Schiner, qui entraîne avec lui les cantons suisses.
En janvier 1515, Louis XII meurt. Lui succède son gendre, François Ier. Jeune, plein d’allant, nourri de récits de chevalerie, le nouveau roi de France reprend la politique italienne de son prédécesseur et affirme ses prétentions, notamment sur le duché de Milan. Ce qui passe par une nouvelle campagne militaire en Italie.
Après s’être assuré que le roi d’Angleterre ne bougera pas, tout comme l’archiduc Charles de Habsbourg (futur Charles Quint) alors seigneur des Pays-Bas, et noué une alliance avec la Sérénissime république de Venise, François Ier se lance à la conquête de la région milanaise en juillet, avec une armée forte de 40.000 à 45.000 combattants – ce qui est considérable à l’époque – et une artillerie conséquente, avec 56 couleuvrines, commandée par Jacques Galiot de Genouillac. En outre, il peut s’appuyer sur 23.000 lansquenets, recrutés en Allemagne et 8.000 arbalétriers gascons.
Cependant, les soldats des cantons suisses au service de Sforza et de la Sainte Ligue attendent l’armée française de pied ferme et prennent position dans les cols alpins du Mont-Cenis et du Montgenèvre pour interdire l’accès au Milanais. Pas de chance : François Ier prend la décision de prendre le chemin par lequel ses adversaires ne l’attendaient pas parce que trop difficile, c’est à dire celui passant par le col de Larche.